為進(jìn)一步落實(shí)藥品上市許可持有人（以下簡(jiǎn)稱(chēng)持有人）委托生產(chǎn)藥品質(zhì)量安全主體責任，保障藥品全生命周期質(zhì)量安全，現就加強持有人委托生產(chǎn)監督管理工作有關(guān)事宜公告如下：

　　一、 嚴格委托生產(chǎn)的許可管理

　?。ㄒ唬?申請人擬委托生產(chǎn)藥品、申請辦理藥品生產(chǎn)許可證（以下稱(chēng)B類(lèi)許可證）或者申請B類(lèi)許可證許可事項變更的，各省、自治區、直轄市藥品監督管理部門(mén)（以下簡(jiǎn)稱(chēng)省級藥品監管部門(mén)）應當按照《藥品生產(chǎn)監督管理辦法》（市場(chǎng)監管總局令第28號）、《國家藥監局關(guān)于實(shí)施新修訂〈藥品生產(chǎn)監督管理辦法〉有關(guān)事項的公告》（2020年第47號），嚴格審核申請材料，嚴格審核受托生產(chǎn)企業(yè)所在地省級藥品監管部門(mén)出具的藥品GMP符合性檢查告知書(shū)、同意受托生產(chǎn)的意見(jiàn)。

　?。ǘ└魇〖壦幤繁O管部門(mén)應當按照《藥品生產(chǎn)監督管理辦法》《藥品上市許可持有人落實(shí)藥品質(zhì)量安全主體責任監督管理規定》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《持有人監管規定》）和本公告有關(guān)規定對申請人開(kāi)展現場(chǎng)檢查，重點(diǎn)檢查申請人關(guān)鍵崗位人員配備和在職在崗情況、質(zhì)量管理體系建設和運行情況、對委托生產(chǎn)的管理情況等內容，確認申請人具備履行藥品質(zhì)量安全主體責任的能力。符合規定的，方可核發(fā)B類(lèi)許可證或者批準相關(guān)變更。

　　委托生產(chǎn)無(wú)菌藥品的，持有人的生產(chǎn)負責人、質(zhì)量負責人、質(zhì)量受權人均應當具有至少五年從事藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實(shí)踐經(jīng)驗，其中至少三年無(wú)菌藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實(shí)踐經(jīng)驗。

　?。ㄈ┦芡猩a(chǎn)企業(yè)所在地省級藥品監管部門(mén)應當嚴格審查企業(yè)接受委托生產(chǎn)的申請材料，并按照藥品GMP符合性檢查有關(guān)要求組織開(kāi)展現場(chǎng)檢查，出具藥品GMP符合性檢查告知書(shū)；或者結合既往檢查和風(fēng)險研判情況，依據對同一劑型或者同一生產(chǎn)線(xiàn)的檢查結果提供相關(guān)藥品GMP符合性檢查告知書(shū)。

　　受托生產(chǎn)企業(yè)所在地省級藥品監管部門(mén)應當在簽收申請材料后15個(gè)工作日內，依據藥品GMP符合性檢查結果出具是否同意受托生產(chǎn)的意見(jiàn)?，F場(chǎng)檢查、企業(yè)整改、技術(shù)審查和評定等所需時(shí)間不計入期限。

　　對于在新建車(chē)間或者新建生產(chǎn)線(xiàn)受托生產(chǎn)的、尚未獲得上市許可的品種，可以根據許可檢查的結果出具是否同意受托生產(chǎn)的意見(jiàn)。根據受托生產(chǎn)企業(yè)所在地省級藥品監管部門(mén)出具的同意受托生產(chǎn)的意見(jiàn)，委托方所在地省級藥品監管部門(mén)可以受理B類(lèi)許可證核發(fā)申請或者相關(guān)變更申請。

　?。ㄋ模└魇〖壦幤繁O管部門(mén)應當通過(guò)事前溝通等方式，指導申請人在完成支持藥品上市注冊的藥學(xué)、藥理毒理學(xué)和藥物臨床試驗等研究，確定質(zhì)量標準，完成商業(yè)規模生產(chǎn)工藝驗證，并做好接受藥品注冊核查檢驗等準備工作后，再提出藥品生產(chǎn)許可證的核發(fā)申請或者增加生產(chǎn)范圍的申請。

　?。ㄎ澹└鶕幤飞鲜凶孕枰?，新核發(fā)的藥品生產(chǎn)許可證或者藥品生產(chǎn)許可證新增生產(chǎn)范圍、相應生產(chǎn)范圍暫無(wú)產(chǎn)品取得上市許可的，應當在藥品生產(chǎn)許可證相應生產(chǎn)范圍后標注“（僅限注冊申報使用）”。

　　申報上市許可的申請未能獲得批準的，省級藥品監管部門(mén)應當督促申請人在6個(gè)月內申請注銷(xiāo)藥品生產(chǎn)許可證或者申請核減相關(guān)生產(chǎn)范圍。

　?。┪猩a(chǎn)中藥注射劑、多組分生化藥的，持有人的生產(chǎn)負責人、質(zhì)量負責人、質(zhì)量受權人應當具備同類(lèi)型制劑產(chǎn)品三年以上生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實(shí)踐經(jīng)驗；產(chǎn)品應當具有近五年連續生產(chǎn)銷(xiāo)售記錄，且未發(fā)生過(guò)嚴重不良反應和抽檢不合格的情況；受托生產(chǎn)企業(yè)應當具備同類(lèi)型制劑產(chǎn)品近三年連續生產(chǎn)的記錄。

　　持有人應當按照現行技術(shù)要求，對擬委托生產(chǎn)的中藥注射劑或者多組分生化藥開(kāi)展化學(xué)成分研究、定性定量分析方法研究、生物學(xué)質(zhì)控方法研究、持續穩定性考察研究、全面毒理學(xué)研究和藥品上市后研究。持有人還應當對受托生產(chǎn)企業(yè)以及中藥提取物、動(dòng)物來(lái)源原材料制備過(guò)程的藥品GMP符合情況進(jìn)行現場(chǎng)審核，并對受托生產(chǎn)企業(yè)檢驗能力進(jìn)行評估。

　　持有人應當向所在地省級藥品監管部門(mén)提交上述研究資料、藥品GMP現場(chǎng)審核報告和檢驗能力評估報告、近五年產(chǎn)品生產(chǎn)銷(xiāo)售記錄、不良反應監測總結報告、關(guān)鍵崗位人員的資質(zhì)證明材料及受托生產(chǎn)企業(yè)同類(lèi)型制劑產(chǎn)品近三年連續生產(chǎn)的記錄。持有人所在地省級藥品監管部門(mén)應當對持有人提交的資料組織開(kāi)展技術(shù)審評，確認有關(guān)情況符合要求的，方可批準委托生產(chǎn)。

　　在委托生產(chǎn)期間，持有人應當每年對受托生產(chǎn)企業(yè)以及中藥提取物、動(dòng)物來(lái)源原材料制備過(guò)程的藥品GMP符合情況進(jìn)行現場(chǎng)審核，并對受托生產(chǎn)企業(yè)檢驗能力進(jìn)行評估。持有人所在地省級藥品監管部門(mén)應當每年組織對持有人開(kāi)展全面監督檢查，并對相關(guān)藥品委托生產(chǎn)過(guò)程實(shí)施藥品GMP情況進(jìn)行延伸檢查。檢查發(fā)現不符合要求的，應當依法采取風(fēng)險控制措施；委托生產(chǎn)品種發(fā)生嚴重不良反應或者抽檢發(fā)現不合格情況的，應當停止委托生產(chǎn)活動(dòng)。

　?。ㄆ撸┦芡猩a(chǎn)企業(yè)存在以下不良信用記錄情形的，持有人應當向所在地省級藥品監管部門(mén)如實(shí)報告，并提交持有人對受托生產(chǎn)企業(yè)藥品GMP符合情況的現場(chǎng)審核報告、對受托生產(chǎn)企業(yè)檢驗能力的評估報告以及對受托生產(chǎn)企業(yè)前期違法違規行為整改情況的評估報告。

　　不良信用記錄情形包括：

　　1.近一年內存在兩批次產(chǎn)品抽檢不合格的；

　　2.近三年內監督檢查結論存在不符合藥品GMP要求情況的；

　　3.近五年內存在嚴重違反藥品監管法規行為或者關(guān)鍵崗位人員存在失信記錄的。

　　持有人所在地省級藥品監管部門(mén)應當對上述審核報告和評估報告進(jìn)行審查，確認受托生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理體系健全、具備相應檢驗能力、符合各項法規要求的，方可批準委托生產(chǎn)。

　　對存在上述不良信用記錄情形的，在委托生產(chǎn)藥品期間，持有人還應當每年向所在地省級藥品監管部門(mén)定期提交上述審核報告和評估報告；持有人還要派員駐廠(chǎng)對委托生產(chǎn)過(guò)程進(jìn)行管理，確保生產(chǎn)過(guò)程持續符合藥品GMP及法規要求。持有人所在地省級藥品監管部門(mén)應當每年組織對持有人開(kāi)展全面監督檢查，并對相關(guān)藥品委托生產(chǎn)過(guò)程實(shí)施藥品GMP情況進(jìn)行延伸檢查。檢查發(fā)現不符合要求的，應當依法采取風(fēng)險控制措施。

　　二、 強化委托生產(chǎn)的質(zhì)量管理

　?。ò耍┏钟腥藨斣O立職責清晰的管理部門(mén)，配備與藥品生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)規模相適應的管理人員，按規定建立覆蓋藥品生產(chǎn)全過(guò)程的質(zhì)量管理體系。持有人應當對受托生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量保證能力和風(fēng)險管理能力進(jìn)行評估，按規定與受托生產(chǎn)企業(yè)簽訂質(zhì)量協(xié)議和委托生產(chǎn)協(xié)議；應當監督受托生產(chǎn)企業(yè)履行協(xié)議約定的義務(wù)，確保雙方質(zhì)量管理體系有效銜接；對受托生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理體系進(jìn)行定期現場(chǎng)審核，確保生產(chǎn)過(guò)程持續符合法定要求。

　?。ň牛┏钟腥藨攲ξ锪瞎踢M(jìn)行評估批準，定期對主要物料供應商的質(zhì)量管理體系進(jìn)行現場(chǎng)審核。持有人應當對原料、輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器的進(jìn)廠(chǎng)檢驗嚴格管理，定期對受托生產(chǎn)企業(yè)的入廠(chǎng)檢驗結果抽查審核，確保相關(guān)物料符合藥用要求和法定標準。

　?。ㄊ┏钟腥藨斨贫ㄋ幤飞鲜蟹判幸幊?，對受托生產(chǎn)企業(yè)的檢驗結果、關(guān)鍵生產(chǎn)記錄和偏差控制情況嚴格審核，符合有關(guān)規定的，經(jīng)質(zhì)量受權人簽字后方可放行上市。持有人應當結合產(chǎn)品風(fēng)險定期組織對委托生產(chǎn)質(zhì)量管理、生產(chǎn)管理等情況進(jìn)行回顧分析，原則上每季度不少于一次風(fēng)險研判，制定糾正預防措施，持續健全質(zhì)量管理體系。

　?。ㄊ唬┏钟腥藨敯凑账幤繁O管有關(guān)規定和藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范等要求建立藥品上市后變更控制體系，制定內部變更分類(lèi)原則、變更事項清單、工作程序和風(fēng)險管理要求，并認真實(shí)施；應當結合產(chǎn)品特點(diǎn)，聯(lián)合受托生產(chǎn)企業(yè)開(kāi)展相關(guān)研究、評估和必要的驗證后，確定變更管理類(lèi)別，經(jīng)批準、備案后實(shí)施或者在年度報告中載明。

　?。ㄊ┏钟腥丝梢宰越ㄙ|(zhì)量控制實(shí)驗室開(kāi)展檢驗，也可以委托受托生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行檢驗，但應當對受托方的條件、技術(shù)水平、質(zhì)量管理情況進(jìn)行現場(chǎng)考核；持有人應當對受托檢驗的全過(guò)程進(jìn)行監督。

　　原則上，持有人或者受托生產(chǎn)企業(yè)不得再委托第三方檢驗；但個(gè)別檢驗項目涉及使用成本高昂、使用頻次較少的專(zhuān)業(yè)檢驗設備，持有人可以委托具有資質(zhì)的第三方檢驗機構進(jìn)行檢驗；持有人應當對第三方檢驗機構資質(zhì)和能力進(jìn)行審核，與之簽訂委托檢驗協(xié)議，并向持有人所在地省級藥品監管部門(mén)報告。

　?。ㄊτ谕簧a(chǎn)線(xiàn)生產(chǎn)其他產(chǎn)品的，持有人和受托生產(chǎn)企業(yè)應當根據《藥品共線(xiàn)生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險管理指南》，制定可行的污染控制措施，排查污染和交叉污染風(fēng)險。持有人應當定期對受托生產(chǎn)企業(yè)執行污染控制措施的情況進(jìn)行檢查，并根據風(fēng)險評估情況設置必要的檢驗項目、開(kāi)展檢驗，確保藥品質(zhì)量安全。受托生產(chǎn)企業(yè)應當積極配合，并在委托生產(chǎn)協(xié)議中明確雙方責任義務(wù)。

　?。ㄊ模┥镏破?、中藥注射劑、多組分生化藥委托生產(chǎn)的，持有人應當持續提升全過(guò)程質(zhì)量管理水平，重點(diǎn)做好以下工作：

　　1.持有人應當建立覆蓋生產(chǎn)用主要原料（包括生物材料、中藥材、中藥飲片、中藥提取物、動(dòng)物來(lái)源原材料等）生產(chǎn)過(guò)程的質(zhì)量管理體系。

　　2.持有人應當每年對生產(chǎn)用主要原料的供應商進(jìn)行現場(chǎng)審核；委托生產(chǎn)品種涉及多場(chǎng)地生產(chǎn)的，應當確保各場(chǎng)地生產(chǎn)用主要原料的產(chǎn)地、來(lái)源、供應商和質(zhì)量標準等一致。

　　3.在委托生產(chǎn)藥品期間，持有人應當選派具有相關(guān)領(lǐng)域生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實(shí)踐經(jīng)驗、熟悉產(chǎn)品生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制要求的人員入駐受托生產(chǎn)企業(yè)，對產(chǎn)品生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理全過(guò)程進(jìn)行現場(chǎng)指導和監督，確保生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標準等符合法規要求；派駐人員工作職責應當在質(zhì)量協(xié)議中予以明確。

　　4.藥品生產(chǎn)過(guò)程中，由受托生產(chǎn)企業(yè)對物料、中間產(chǎn)品（原液）、成品進(jìn)行檢驗的，持有人應當自行或者委托第三方，定期對主要原料、中間產(chǎn)品（原液）、成品開(kāi)展抽樣檢驗。原則上，每生產(chǎn)10批次成品，對主要原料、中間產(chǎn)品（原液）、成品至少抽樣檢驗1批次；生產(chǎn)成品不足10批次的年度，當年對主要原料、中間產(chǎn)品（原液）、成品至少抽樣檢驗1批次；發(fā)生重大偏差或者存在重大不良趨勢的，持有人應當對主要原料、中間產(chǎn)品（原液）、成品的相關(guān)批次逐批抽樣檢驗，并開(kāi)展持續穩定性考察；發(fā)生重大變更的，持有人應當在變更獲批后至少對連續3批成品逐批抽樣檢驗。相關(guān)要求應當在質(zhì)量協(xié)議中予以明確。

　?。ㄊ澹┦芡猩a(chǎn)企業(yè)應當嚴格執行質(zhì)量協(xié)議和委托生產(chǎn)協(xié)議，積極配合持有人的現場(chǎng)審核和抽查檢驗，開(kāi)放相關(guān)場(chǎng)所或者區域，提供真實(shí)、有效、完整的文件、記錄、票據、憑證、電子數據等相關(guān)材料。

　　三、 強化委托生產(chǎn)的監督管理

　?。ㄊ└魇〖壦幤繁O管部門(mén)應當加強政策宣貫，督促持有人對照《持有人監管規定》和本公告要求開(kāi)展全面自查。自查重點(diǎn)包括：覆蓋藥品研制、生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)、使用全過(guò)程質(zhì)量管理體系的建立情況；組織機構建立健全情況；關(guān)鍵崗位人員配備情況；對受托生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理體系定期審核情況；培訓考核、年度報告、藥物警戒、藥品追溯等制度建立實(shí)施情況；結合產(chǎn)品風(fēng)險，定期組織回顧分析情況；定期組織自檢或者內審情況。生物制品、中藥注射劑、多組分生化藥委托生產(chǎn)的，持有人還應當對照本公告要求，重點(diǎn)對原料管理、派駐管理、抽樣檢驗管理等情況進(jìn)行自查。

　?。ㄊ撸└魇〖壦幤繁O管部門(mén)要落實(shí)屬地監管責任，堅持風(fēng)險管理理念，結合本行政區域內持有人及相關(guān)品種特點(diǎn)，科學(xué)制定監督檢查計劃，提升監督檢查針對性。監督檢查內容應當覆蓋《持有人監管規定》和本公告相關(guān)要求，重點(diǎn)包括：組織機構建設及關(guān)鍵崗位人員設置情況；持有人對受托生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理體系的定期審核等工作情況；上市后變更控制體系建立情況、變更管理情況；共線(xiàn)生產(chǎn)風(fēng)險評估和清潔驗證情況；對委托生產(chǎn)品種發(fā)生重大偏差和檢驗結果超標調查處置情況；風(fēng)險管理計劃制定實(shí)施情況；藥品追溯、年度報告、藥物警戒、培訓考核等工作開(kāi)展情況。對生物制品、中藥注射劑、多組分生化藥委托生產(chǎn)的持有人，各省級藥品監管部門(mén)要對照本公告要求，重點(diǎn)對持有人委托生產(chǎn)全過(guò)程質(zhì)量管理情況開(kāi)展監督檢查。

　　各省級藥品監管部門(mén)要定期組織對監督檢查報告進(jìn)行抽查審核，不斷提升檢查報告的質(zhì)量和監督檢查的規范性。

　?。ㄊ耍└魇〖壦幤繁O管部門(mén)應當結合年度抽檢計劃，加強對委托生產(chǎn)品種的抽檢力度；對委托生產(chǎn)的無(wú)菌藥品等高風(fēng)險品種、兒童用藥等重點(diǎn)品種，每年實(shí)施全覆蓋抽檢。

　?。ㄊ牛└魇〖壦幤繁O管部門(mén)應當監督委托雙方根據國家藥監局發(fā)布的藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議指南要求，結合產(chǎn)品特點(diǎn)和企業(yè)的實(shí)際情況，細化質(zhì)量管理措施，簽訂質(zhì)量協(xié)議并嚴格履行協(xié)議約定的責任，確保法定義務(wù)和相應質(zhì)量管理規范要求得到有效落實(shí)。嚴禁持有人通過(guò)質(zhì)量協(xié)議向受托生產(chǎn)企業(yè)轉移依法應當由持有人履行的義務(wù)和責任。

　　各省級藥品監管部門(mén)要加強持有人關(guān)鍵崗位人員的培訓和考核，督促持有人持續提升質(zhì)量管理水平和持續合規能力；要督促持有人建立責任賠償的相關(guān)管理程序和制度，積極引導持有人通過(guò)購買(mǎi)商業(yè)保險等形式，保證持有人具備符合法律要求的責任賠償能力。責任賠償能力應當與產(chǎn)品的風(fēng)險程度、市場(chǎng)規模和人身?yè)p害賠償標準等因素相匹配。

　?。ǘ┪须p方不在同一個(gè)?。ㄗ灾螀^、直轄市）的，相關(guān)省級藥品監管部門(mén)要加強協(xié)同配合，加強檢查、抽檢、監測、處罰等監管信息共享，實(shí)現監管有效協(xié)同。持有人所在地省級藥品監管部門(mén)負責對持有人的日常監管和委托生產(chǎn)品種的監督檢查、抽檢。對委托生產(chǎn)品種的監督檢查和抽檢，持有人所在地省級藥品監管部門(mén)可以單獨開(kāi)展，也可以與受托生產(chǎn)企業(yè)所在地省級藥品監管部門(mén)聯(lián)合開(kāi)展，或者商請受托生產(chǎn)企業(yè)所在地省級藥品監管部門(mén)開(kāi)展。受托生產(chǎn)企業(yè)所在地省級藥品監管部門(mén)負責受托生產(chǎn)企業(yè)的日常監管，并配合持有人所在地省級藥品監管部門(mén)對受托生產(chǎn)企業(yè)和受托生產(chǎn)品種開(kāi)展檢查和抽檢。

　　四、 其他事項

　?。ǘ唬┍竟嬷嘘P(guān)于生產(chǎn)許可證核發(fā)及委托檢驗的相關(guān)要求，也適用于其他類(lèi)型持有人及生產(chǎn)企業(yè)的監督管理。

　?。ǘ┭褐破?、麻醉藥品、精神藥品、醫療用毒性藥品、藥品類(lèi)易制毒化學(xué)品依法不得委托生產(chǎn)；含麻醉藥品復方制劑、含精神藥品復方制劑以及含藥品類(lèi)易制毒化學(xué)品復方制劑依照有關(guān)規定不得委托生產(chǎn)；疫苗等有專(zhuān)門(mén)規定的，從其規定。

　?。ǘ┕膭钌镏破烦钟腥司邆渥孕猩a(chǎn)能力；生物制品持有人委托生產(chǎn)的，鼓勵優(yōu)先選擇應用信息化手段記錄生產(chǎn)、檢驗過(guò)程所有數據的藥品生產(chǎn)企業(yè)。

　　鼓勵多組分生化藥的持有人自建生產(chǎn)用原料基地，加強對動(dòng)物來(lái)源原材料的生產(chǎn)過(guò)程控制。

　　鼓勵中藥注射劑生產(chǎn)企業(yè)使用符合中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規范（GAP）要求的中藥材，進(jìn)一步保證生產(chǎn)用原料的質(zhì)量安全和穩定供應。

　　鼓勵持有人通過(guò)信息化手段加強委托生產(chǎn)過(guò)程的質(zhì)量管理，切實(shí)落實(shí)持有人全過(guò)程質(zhì)量管理主體責任。

　?。ǘ模└魇〖壦幤繁O管部門(mén)要及時(shí)將藥品生產(chǎn)許可、監督檢查、違法行為查處等監管信息納入藥品安全信用檔案。涉及變更持有人的，原持有人所在地省級藥品監管部門(mén)應當在變更工作完成后30個(gè)工作日內，將該品種歷次變更的備案、報告等結果數據匯集至國家藥品監管數據共享平臺，并關(guān)聯(lián)至藥品品種檔案。

　?。ǘ澹┪猩a(chǎn)情況與上述要求不一致的，省級藥品監管部門(mén)應當督促持有人和受托生產(chǎn)企業(yè)限期整改；限期整改不到位的，依法暫停其委托生產(chǎn)活動(dòng)；拒不整改的，依法吊銷(xiāo)藥品生產(chǎn)許可證或者核減相關(guān)生產(chǎn)范圍；發(fā)現產(chǎn)品存在質(zhì)量問(wèn)題或者其他安全隱患的，應當發(fā)出告誡信，并依法采取暫停生產(chǎn)、銷(xiāo)售、使用等風(fēng)險控制措施；發(fā)現違法違規行為的，應當依據《藥品管理法》《藥品生產(chǎn)監督管理辦法》等法律法規查處。

　?。ǘ┍竟孀园l(fā)布之日起執行。原藥品委托生產(chǎn)有關(guān)規定與本公告不一致的，按照本公告執行。

　　特此公告。

　　國家藥監局

　　2023年10月17日